Indiana Jones hat sich gerade von seinen Verletzungen erholt, die er sich in Bhutan auf der Suche nach einem besonderen Artefakt zuzog. Nur mit knapper Not konnte er seinen Widersachern, dem Gangster „Mickey“ und dem zwielichtigen Tarik Mokhtari entkommen.
Nun steht er in seinem Klassenzimmer am Barnett College, als er von seinem Freund Marcus Brody – mittlerweile Dekan an Indys alter Universität, dem Marshall College – aufgesucht wird, der sich zur Zeit in New York City aufhält um an einem Fachkongress teilzunehmen. Marcus wirkt besorgt und berichtet Indy von dem äußerst merkwürdigen Zusammentreffen mit einem alten Kommilitonen. Dieser scheint in argen Schwierigkeiten zu stecken und Marcus bot an Indy, den Sohn ihres Schulfreundes Henry Jones, zu einem Treffen zu bewegen; er sei eine Art Experte, wenn es um Probleme ging und würde sicherlich eine Lösung finden.
Indy willigt ein und so begeben sich die beiden Freunde nach Manhattan in das Hotel des besagten Mannes. Doch sie kommen zu spät. Sie finden ihn schwer misshandelt und blutüberströmt in seinem durchwühlten Zimmer. Indy versucht noch den vermeintlichen Täter zu schnappen, doch dieser kann unerkannt entkommen. Bevor der Verletzte schildern kann was geschehen ist, erliegt er seinen Qualen. Mit letztem Atem stößt er jedoch einen Namen hervor: Mokhtari. Bevor Indy daraus schlau werden kann, werden er und Marcus von der eintreffenden Polizei festgenommen und des Mordes an dem Mann verdächtigt.

Wer war der breitschultrige Mann im Hotelzimmer, der Indy unter Schüssen einer weiteren Person entkommen konnte? Was waren das für Papiere, die der Hüne aus dem Zimmer entwendet hat? Und was zur Hölle hat Tarik Mokhtari mit der ganzen Geschichte zu tun? Handelt es sich überhaupt um den Tarik aus der eisigen Höhle im Himalaya? Der schmächtige Araber hat nicht viel gemeinsam mit Männern der Marke Geheimdienst.

Auf der Suche nach Antworten wird sich Indiana Jones mit seinen Gegnern ein tödliches Rennen über den halben Erdball liefern. Vom überfüllten Souq des Marokkanischen Rabats, über die düsteren Katakomben einer untergegangenen Zivilisation bis in die Tiefen des Südamerikanischen Regenwaldes.
Alles um ein mystisches Artefakt aufzustöbern und vor den gierigen Griffen des Bösen zu beschützen: Der Rauchende Spiegel des Tezcatlipoca – dem aztekischen Gott des Todes und der Dunkelheit. Ganze Zivilisationen sollen dessen düsterer Macht bereits zum blutigen Opfer gefallen sein. Bizarre Gedankenkontrolle und Geistesmanipulation wird ihm zugeschrieben. In den falschen Händen eine nicht auszumalende Waffe.