Der neue Film beginnt 1957 auf dem Höhepunkt des Kalten Krieges, 19 Jahre nach den Ereignissen in Der letzte Kreuzzug.

"[Indy] führt ein ruhiges Leben und widmet sich der Lehre an seiner Universität.", erzählt der Produzent. Nachdem er sich erneut in einer gefährlichen Situation wiederfindet, führt ihn die klassische rote Reiselinie nach Neu-Mexiko, Connecticut, Mexiko Stadt und in die Urwälder Perus.

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"Die Figur Indiana Jones ist kein perfekter Mensch. Er macht Fehler und bekommt so einiges ab. [Verglichen mit den alten Filmen] ist der Materialverschleiß noch etwas nach oben gegangen.", meint Marshall. "Das lieben die Leute an ihm: er ist eine echte Figur, kein Superheld."

Die Rolle von Indys Hauptwidersachern geht von den Nazis an Agenten der Sowjetunion, die wie er nach dem Kristallschädel suchen. Unter ihnen findet sich auch die Oscargewinnerin Cate Blanchett als verführerische Agentin Spalko. "Indy empfindet für jede Frau, die er je getroffen hat, eine Art Haßliebe.", erklärt Marshall.

Ray Winstone, aktuell in Beowulf zu "sehen", spielt die Rolle von Indys unmoralischem Rivalen, Transformer-Star Shia LaBeouf ist als halbstarker Biker Indys Gehilfe.

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Das Artefakt, das dem Film seinen Namen gab, ist von echten Quarzskulpturen umstrittenen Ursprungs inspiriert, die entgegen der natürlichen Struktur des Minerals in den Kristall geschnitten sind.

"In der Theorie wurden sie von übernatürlichen Kräften oder Außerirdischen geschaffen, kamen aus einer anderen Welt oder sind das Produkt der Fähigkeiten einer antiken Maya-Zivilisation."
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